EZETROL

Denumire EZETROL(R)Prospect
Descriere Ezetrol administrat în asociere cu un inhibitor de HMG-CoA reductază (statină) este indicat ca tratament asociat dietei la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non-familială) la care monoterapia cu o statină nu a oferit rezultate satisfăcătoare. Monoterapia cu Ezetrol este indicată ca terapie adjuvantă a dietei la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non-familială) la care tratamentul cu statină este considerat neadecvat sau nu este tolerat.

Ezetrol administrat în asociere cu o statină este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF). Pacienţii pot, de asemenea, să primească şi alte tratamente asociate (de exemplu, LDL-afereză).

Ezetrol este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu sitosterolemie homozigotă familială (Fitosterolemie).
Denumire comuna internationala EZETIMIBUM
Actiune terapeutica HIPOCOLESTEROLEMIANTE SI HIPOTRIGLICERIDEMIANTE ALTE HIPOCOLESTEROLEMIANTE SI HIPOTRIGLICERIDEMIANTE
Prescriptie P-RF – Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala care se retine la farmacie
Forma farmaceutica Comprimate
Concentratia 10mg
Ambalaj Cutie x 1 blist. PCTFE/PVC/Al x 7 compr.
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC C10AX09
Firma – Tara producatoare MERCK SHARP & DOHME – MAREA BRITANIE
Autorizatie de punere pe piata MERCK SHARP & DOHME ROMANIA SRL – ROMANIA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS
EZETROL®

2. COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine ezetimib 10 mg.
Pentru excipienţi vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate.
Comprimatele sunt de culoare albă, cu formă asemănătoare unei capsule, marcate pe o faţă cu „414”.

4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Hipercolesterolemie primară
Ezetrol administrat în asociere cu un inhibitor de HMG-CoA reductază (statină) este indicat ca tratament asociat dietei la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non-familială) la care monoterapia cu o statină nu a oferit rezultate satisfăcătoare.

Monoterapia cu Ezetrol este indicată ca terapie adjuvantă a dietei la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non-familială) la care tratamentul cu statină este considerat neadecvat sau nu este tolerat.

Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
Ezetrol administrat în asociere cu o statină este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu HHoF. Pacienţii pot, de asemenea, să primească şi alte tratamente asociate (de exemplu, LDL-afereză).

Sitosterolemie homozigotă (Fitosterolemie)
Ezetrol este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu sitosterolemie homozigotă familială.

Până în prezent nu au fost finalizate studii care să demonstreze eficacitatea Ezetrol în profilaxia complicaţiilor procesului de ateroscleroză.

4.2 Doze si mod de administrare
Pacientul trebuie să urmeze o dietă corespunzătoare pentru scăderea lipidelor şi trebuie să o continue şi pe durata tratamentului cu Ezetrol.

Calea de administrare este cea orală. Doza recomandată este de 1 comprimat Ezetrol (10 mg) zilnic. Ezetrol poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Atunci când Ezetrol este asociat unei statine, aceasta se administrează fie în doza iniţială indicată fie, se continuă doza mărită anterior stabilită pentru acea statină. În acest sens trebuie consultate instrucţiunile de dozare ale statinei respective.

Asocierea cu chelatori de acizi biliari
Administrarea Ezetrol trebuie făcută fie cu ³2 ore înainte sau la ³4 ore după administrarea unui chelator de acizi biliari.

Administrarea la vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici (vezi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice).

Administrarea la pacienţi pediatrici

Copii şi adolescenţi ≥10 ani:
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice). Totuşi, experienţa clinică la copii şi adolescenţi (cu vârste între 9 şi 17 ani) este limitată.
Copii <10 ani:
Nu sunt disponibile date clinice suficiente, de aceea tratamentul cu Ezetrol nu este recomandat.

Administrarea la pacienţii cu afectare hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6). Tratamentul cu Ezetrol nu este recomandat la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9) sau severă (scor Child-Pugh >9). (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale şi 5.2. Proprietăţi farmacocinetice)

Administrare la pacienţii cu afectare renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu afectare renală (vezi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice).

4.3 Contraindicatii
Hipersensibilitate la ezetimib sau la oricare dintre excipienţii produsului.

Atunci când Ezetrol este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru acea statină.

Tratamentul cu Ezetrol administrat în asociere cu o statină este contraindicat în perioada de sarcină şi alăptare.

Este contraindicată administrarea Ezetrol în asociere cu o statină la pacienţii cu boală hepatică activă sau cu persistenţă inexplicabilă a valorilor crescute ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor.

4.4 Atentionări si precautii speciale
Atunci când Ezetrol este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi RCP al statinei respective.

Enzime hepatice
În studii controlate, folosind administrare asociată, efectuate la pacienţi care au primit Ezetrol şi o statină, au fost observate creşteri consecutive ale transaminazelor (≥3 ori decât valorile normale maxime [N]). Când Ezetrol este administrat în asociere cu o statină, la iniţierea tratamentului şi în concordanţă cu recomandările statinei respective, trebuie efectuate teste pentru evaluarea funcţiei hepatice (vezi pct. 4.8. Reacţii adverse).

Insuficienţă hepatică
Deoarece, nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib a pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, Ezetrol nu este recomandat acestora (vezi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice).

Fibraţi
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea administrării de ezetimib în asociere cu fibraţi; de aceea, administrarea de Ezetrol în asociere cu fibraţi nu este recomandată (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni).

Ciclosporină
Iniţierea tratamentului cu ezetimib în asociere cu ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni).

Cantitatea de lactoză din fiecare comprimat (55 mg lactoză monohidrat) este probabil insuficientă pentru a induce simptome specifice ale intoleranţei la lactoză.

4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni
În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu induce enzimele citocromului P450, implicate în procesul de metabolizare medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi alte medicamente cunoscute ca fiind metabolizate de citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 sau N-acetiltransferază.

În studii de interacţiuni clinice, ezetimib nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel), glipizidei, tolbutamidei, midazolamului sau warfarinei atunci când a fost administrat în asociere cu acestea. Cimetidina administrată în asociere cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilităţii ezetimib.

Antiacide:
Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a avut nici un efect asupra biodisponibilităţii acestuia. Această rată scăzută de absorbţie nu este considerată semnificativă clinic.

Colestiramină:
Administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) pentrul ezetimib total (ezetimib+ezetimib glucuronid) aproximativ 55%. Accentuarea reducerii lipoproteinelor cu densitate mică ce conţin colesterol (LDL‑C) datorată asocierii de ezetimib la colestiramină poate fi mai redusă datorită acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare).

Fibraţi:
Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la creşterea concentraţiilor de ezetimib total de aproximativ 1,5 şi respectiv 1,7 ori, totuşi aceste creşteri nu sunt considerate semnificative clinic.

Fibraţii pot duce la creşterea excreţiei de colesterol în bilă, putând duce la apariţia colelitiazei. Într-un studiu preclinic la câini, ezetimib a dus la creşterea cantităţii de colesterol în bila din vezica biliară (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă). Cu toate că nu este cunoscută relevanţa la om a acestor observaţii preclinice, administrarea de ezetimib în asociere cu fibraţi nu este recomandată până când nu vor fi efectuate studii la pacienţi.

Statine:
Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci când ezetimib a fost administrat în asociere cu atorvastatină, simvastatină, pravastatină, lovastatină sau fluvastatină.

Ciclosporină:
Într-un studiu la opt pacienţii cu transplant renal, cu clearance al creatininei >50 ml/min trataţi cu doză constantă de ciclosporină, administrarea unei singure doze de 10 mg ezetimib a dus la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimib faţă de o populaţie de control sănătoasă dintr-un alt studiu (n=17). Într-un studiu diferit de acesta un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei de 13,2 ml/min/1,73m2) tratat cu mai multe medicamente inclusiv ciclosporină a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai mare în comparaţie cu grupul de control corespunzător (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale).

4.6 Sarcina si alăptarea
Administrarea asociată de Ezetrol cu o statină este contraindicată în perioada de sarcină şi alăptăre (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii); vă rugăm să consultaţi şi RCP al statinei respective.

Sarcină:
Ezetrol trebuie administrat gravidelor doar dacă este absolut necesar. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea ezetimib în perioada de sarcină. Studiile la animale referitoare la utilizarea ezetimib ca monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, a dezvoltării embrio-fetale, a naşterii sau a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă).

Alăptare:
Ezetrol nu trebuie administrat în perioada de alăptare. Studiile la şobolani au arătat că ezetimib este excretat în laptele matern. Nu este cunoscut dacă ezetimib este excretat în laptele matern la om.

4.7 Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi nu este de aşteptat ca ezetimib să afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reactii adverse
În studii clinice cu durata de 8-14 săptămâni în care 10 mg ezetimib au fost administrate zilnic fie în monoterapie fie în asociere cu o statină la 3366 pacienţi. Reacţiile adverse au fost în general uşoare şi trecătoare. Incidenţa globală a reacţiilor adverse raportate la administrarea de ezetimib a fost similară între ezetimib şi placebo. În mod similar rata de întrerupere a tratamentului datorită reacţiilor adverse a fost comparabilă între ezetimib şi placebo.

Următoarele reacţii adverse frecvente (³1/100, <1/10) legate de administrarea medicamentului au fost raportate la pacienţii trataţi cu ezetimib în monoterapie (n=1691) sau administrat în asociere cu o statină (n=1675):

Ezetimib administrat în monoterapie:
Tulburări ale sistemului nervos: cefalee.
Tulburări gastro-intestinale: dureri abdominale şi diaree.

Ezetimib administrat în asociere cu o statină:
Tulburări ale sistemului nervos: cefalee şi oboseală.
Tulburări gastro-intestinale: dureri abdominale, constipaţie, diaree, flatulenţă şi greaţă.
Tulburări musculo-scheletale şi ale ţesuturilor conjunctive: mialgii.

Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost raportate după punerea pe piaţă a produsului:

Tulburări ale sistemului imunitar:
Rare (³ 1/10000, < 1/1000): hipersensibilitate, inclusiv angioedem şi erupţii cutanate.

Valori ale testelor de laborator
În studii clinice controlate cu monoterapie, incidenţa creşterilor semnificative clinic ale transaminazelor plasmatice (alaninaminotransferaza ALAT şi/sau aspartataminotransferaza ASAT ³ 3 X N, consecutiv) a fost similară între ezetimib (0,5%) şi placebo (0,3%). În studii cu administrare asociată, incidenţa a fost de 1,3% la pacienţii trataţi cu ezetimib administrat în asociere cu o statină şi de 0,4% la pacienţii trataţi doar cu o statină. Aceste creşteri au fost în general asimptomatice, nu au fost asociate cu colestază şi au revenit la valorile iniţiale după întreruperea tratamentului sau chiar în condiţiile continuării tratamentului. (vezi pct. 4.4. Atenţionări şi precauţii speciale).

4.9 Supradozaj
În studii clinice administrarea de ezetimib, 50 mg/zi, la 15 subiecţi sănătoşi timp de până la 14 zile sau de 40 mg/zi la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară timp de până la 56 de zile a fost în general bine tolerată. La animale nu a fost observată toxicitate după doze unice orale de 5000 mg/kg ezetimib la şobolani şi şoareci şi de 3000 mg/kg la câini.

Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu Ezetrol; majoritatea nu au fost însă asociate cu reacţii adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost severe.În caz de supradozaj trebuie luate măsuri simptomatice şi de susţinere.

5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăti farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante
Cod ATC: C10A X09

Ezetrol este reprezentant dintr-o clasă nouă de compuşi hipolipemianţi care inhibă selectiv absorbţia intestinală a colesterolului şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală. Ezetrol este activ după administrare pe cale orală şi are un mecanism de acţiune ce diferă de cel al altor clase de compuşi hipocolesterolemianţi (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari [răşini], derivaţi de acid fibric şi stanoli de origine vegetală).

Ezetimib se localizează la nivelul marginii în perie a intestinului subţire şi inhibă absorbţia colesterolului ducând la o scădere a aportului de colesterol intestinal către ficat; statinele reduc sinteza hepatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o reducere complementară a colesterolului. Mecanismul de acţiune la nivel molecular nu este pe deplin înţeles. Într-un studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2 săptămâni la
18 pacienţi cu hipercolesterolemie, ezetimib a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54% comparativ cu placebo.

O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimib pentru inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu 14C fără a avea nici un efect asupra absorbţiei trigliceridelor, a acizilor graşi, a acizilor biliari, a progesteronului, a etinilestradiolului sau a vitaminelor liposolubile A şi D.

Studii epidemiologice au stabilit că morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară variază direct proporţional cu concentraţia plasmatică a colesterolului total şi al LDL-colesterolului şi invers proporţional cu concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului. Studii care să demonstreze eficacitatea Ezetrol în ceea ce priveşte profilaxia complicaţiilor aterosclerozei nu au fost încă finalizate.

5.2 Proprietăti farmacocinetice
Absorbţie:
După administrare orală, ezetimib este absorbit rapid şi conjugat în proporţie considerabilă la un glucuronid fenolic farmacologic activ (ezetimib-glucuronid). Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) se atinge în interval de 1-2 ore pentru ezetimib-glucuronid şi de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimib nu poate fi determinată deoarece, compusul este practic insolubil în mediu apos adecvat formei injectabile.

Administrarea concomitentă de alimente (atât prânzuri cu conţinut bogat în grăsimi, cât şi prânzuri fără grăsimi) nu a avut efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimib atunci când a fost administrat ca Ezetrol comprimate de 10 mg. Ezetrol poate fi administrat cu sau fără alimente.

Distribuţie:
La om, ezetimib şi ezetimib-glucuronid sunt legate în proporţie de 99,7% şi respectiv între 88-92% de proteinele plasmatice.

Biotransformare:
Ezetimib este metabolizat în primul rând la nivelul intestinului subţire şi în ficat prin glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s-a observat metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi derivaţi din medicament detectaţi în plasmă sunt ezetimib şi ezetimib-glucuronid, constituind aproximativ 10-20% şi respectiv 80-90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimib, cât şi ezetimib-glucuronid sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind existenţa unui circuit entero-hepatic important. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ezetimib şi ezetimib-glucuronid este de aproximativ 22 de ore.

Eliminare:
După administrare orală de ezetimib-14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib a reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% şi 11% din radioactivitatea administrată s-au regăsit în fecale şi respectiv în urină de-a lungul unei perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost niveluri detectabile de radioactivitate în plasmă.

Populaţii speciale:
Pacienţi pediatrici
Absorbţia şi metabolizarea ezetimib sunt similare la copii, adolescenţi (10-18 ani) şi adulţi. Pe baza cantităţii totale de ezetimib nu există diferenţe din punct de vedere farmacocinetic între adolescenţi şi adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru populaţia pediatrică cu vârsta <10 ani. Experienţa clinică în ceea ce priveşte pacienţii pediatrici şi adolescenţi (9-17 ani) se limitează doar la pacienţii cu HHoF sau sitosterolemie.

Pacienţi vârstnici
La vârstnici (³65 ani) concentraţiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât la tineri (18-45 ani). Efectul de scădere al LDL-colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile între vârstnicii şi tinerii trataţi cu ezetimib. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

Insuficienţă hepatică
După o doză unică de 10 mg ezetimib, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Într-un studiu de 14 zile cu doze multiple (10 mg zilnic) la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 şi în ziua 14 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datorită efectelor necunoscute ale expunerii prelungite la ezetimib a pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh >9), ezetimib nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale).

Insuficienţă renală
După o singură doză de 10 mg ezetimib administrat la pacienţi cu boală renală severă (n=8;
clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 1,5 ori în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (n=9). Acest rezultat nu este considerat semnificativ clinic. La pacienţii cu afectare renală nu este necesară ajustarea dozei.

Un pacient suplimentar în acest studiu (pacient post-transplant renal care a primit mai multe medicamente inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la cantitatea de ezetimib.

Sex
Concentraţiile plasmatice pentru cantitatea totală de ezetimib sunt uşor mai crescute la femei (cu aproximativ 20%) decât la bărbaţi. Efectul de reducere a LDL-colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile la femeile şi bărbaţii trataţi cu ezetimib. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex.

5.3 Date preclinice de sigurantă
Studiile de toxicitate cronică a ezetimib la animale nu au identificat organe ţintă pentru efecte toxice. La câini trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg/zi) concentraţiile colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins între 2,5-3,5. Totuşi, într-un studiu de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg şi zi nu a fost observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepato-biliare. Semnificaţia acestor date pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu administrarea în scop terapeutic a ezetimib.

În studii de administrare asociată de ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost mai ales cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai intense decât cele observate în timpul tratamentului doar cu statine. Acest fapt este atribuit interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În studiile clinice nu au apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolani doar după expunerea la doze care erau de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice la om (de aproximativ 20 de ori valoarea ASC pentru statine şi de 500 la 2000 de ori valoarea ASC pentru metaboliţii activi).

Într-o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimib, administrat în monoterapie sau asociat cu statine, nu a prezentat potenţial genotoxic. Testele pe termen lung asupra carcinogenităţii ezetimib au fost negative.

Ezetimib nu a avut efect asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan şi nici nu s-a demonstrat că ar avea efect teratogen la şobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală. Ezetimib a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi iepure la care s-au administrat doze multiple de 1000 mg/kg/zi. Administrarea asociată de ezetimib cu statine nu a fost teratogenă la şobolan. La femele gestante de iepure au fost observat un număr redus de deformări scheletale (fuziunea de vertebre toracice şi caudale, număr redus de vertebre codale). Administrarea asociată de ezetimib cu lovastatină a dus la apariţia de efecte embrioletale.

6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, povidonă, croscarmeloză sodică, laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu.

6.2 Incompatibilităti
Nu se cunosc.

6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.

6.4 Precautii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.

6.5 Natura si continutul ambalajului
Cutie cu 1 blister policlorotrifluoroetilenă/PVC/Al a câte 7 comprimate.
Cutie cu 2 blistere policlorotrifluoroetilenă/PVC/Al a câte 7 comprimate.
Cutie cu 4 blistere policlorotrifluoroetilenă/PVC/Al a câte 7 comprimate.

6.6 Instructiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării si manipularea sa
Nu sunt necesare.

7. DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ
MERCK SHARP & DOHME IDEA AG
Schaffhauserstrasse 136, 8152 Glattbrugg, Elveţia

8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
4511/2004/01-02-03

9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
Autorizare – Iunie, 2004

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August, 2004