INEGY(R) 10 mg/20 mg

Prospect
Descriere:
INEGY se utilizează pentru a reduce nivelurile din sânge ale colesterolului total, LDL colesterolului („colesterolul rău”) şi ale trigliceridelor. În plus, INEGY creşte valorile HDL colesterolului („colesterolul bun”).
Denumire comuna internationala: COMBINATII (EZETIMIBUM + SIMVASTATINUM)
Actiune terapeutica: HIPOLIPEMIANTE, COMBINATII HIPOLIPEMIANTE, COMBINATII
Prescriptie P-RF – Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala care se retine la farmacie
Forma farmaceutica: Comprimate
Concentratia: 10mg/20mg
Ambalaj: Cutie x 1 blist. PCTFE opaca-PVC/Al x 7 compr.
Valabilitate ambalaj: 2 ani

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS

INEGY® 10 mg/10 mg comprimate

INEGY® 10 mg/20 mg comprimate

INEGY® 10 mg/40 mg comprimate

INEGY® 10 mg/80 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Inegy 10 mg/10 mg

Un comprimat conţine ezetimib 10 mg şi simvastatină 10 mg.

Inegy 10 mg/20 mg

Un comprimat conţine ezetimib 10 mg şi simvastatină 20 mg.

Inegy 10 mg/40 mg

Un comprimat conţine ezetimib 10 mg şi simvastatină 40 mg.

Inegy 10 mg/80 mg

Un comprimat conţine ezetimib 10 mg şi simvastatină 80 mg.

Pentru excipienţi, vezi pct. 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate

Comprimate în formă de capsulă, de culoare albă sau alb – gălbuie, marcate pe o faţă cu codurile “311”, “312”, “313”, sau “315”.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Hipercolesterolemie

INEGY este indicat ca terapie adjuvantă, asociată dietei, la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă sau non – familială) sau cu hiperlipidemie mixtă, când utilizarea unui produs combinat este considerată adecvată:

– pacienţii ce nu sunt suficient controlaţi de monoterapia cu statine;

– pacienţii aflaţi deja în tratament cu o statină şi ezetimib.

INEGY conţine ezetimib şi simvastatină. În ceea ce priveşte simvastatina (20-40 mg), s-a demonstrat că reduce frecvenţa evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 5.1). Nu sunt încă finalizate studiile care să demonstreze eficacitatea INEGY sau a ezetimibului în prevenirea complicaţiilor determinate de ateroscleroză.

Hipercolesterolemie familială homozigotă (HoFH)

INEGY este indicat ca terapie adjuvantă, asociată dietei, la pacienţii cu HoFH. Pacienţii pot, de asemenea, să primească şi alte tratamente adjuvante (de exemplu: afereza lipoproteinelor cu densitate mică [LDL]).

4.2 Doze şi mod de administrare

Hipercolesterolemie

Pacientul trebuie să respecte o dietă hipolipemiantă adecvată şi să continue această dietă şi pe perioada terapiei cu INEGY.

Produsul se administrează pe cale orală. Doza de INEGY este cuprinsă în intervalul 10/10 mg pe zi până la 10/80 mg pe zi şi se administrează seara. Doza uzuală este de 10/20 mg pe zi sau 10/40 mg pe zi, administrată în priză unică, seara. Doza de 10/80 mg este recomandată numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi risc crescut de complicaţii cardiovasculare. La iniţierea terapiei cu acest medicament sau la ajustarea dozelor, trebuie luaţi în considerare factori cum sunt: nivelul LDL – colesterolului (LDL‑C), riscul de boală coronariană, precum şi răspunsul la terapia hipocolesterolemiantă folosită în mod curent.

Doza de INEGY trebuie individualizată, pornind de la eficacitatea cunoscută a diferitelor concentraţii de INEGY (vezi pct. 5.1, Tabelul 1) şi având în vedere răspunsul la terapia hipocolesterolemiantă folosită curent. Dacă sunt necesare, ajustările dozei vor fi făcute la intervale de minimum 4 săptămâni. INEGY se poate administra în timpul mesei sau fără legătură cu aceasta.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

Doza de INEGY recomandată la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10/40 mg pe zi sau 10/80 mg pe zi, administrată seara. La aceşti pacienţi, produsul INEGY poate fi utilizat ca adjuvant al altor terapii hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

INEGY trebuie administrat fie cu ≥2 ore înainte, fie la ≥4ore după administrarea unui chelator de acizi biliari.

La pacienţii care primesc concomitent tratament cu amiodaronă sau verapamil, doza de INEGY nu trebuie să depăşească 10/20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

La pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină sau doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) de niacină, doza de INEGY nu trebuie să depăşească 10/10 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Utilizarea la vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Utilizarea la copii şi adolescenţi

La copii nu au fost încă stabilite eficacitatea şi siguranţa folosirii medicamentului. De aceea, nu se recomanda utilizarea INEGY pentru uz pediatric (vezi pct. 5.2).

Utilizarea în insuficienţa hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh între 5 şi 6). Tratamentul cu INEGY nu este recomandat pacienţilor cu afectare hepatică moderată (scor Child-Pugh între 7 şi 9) sau severă (scor Child-Pugh > 9) (vezi pct. 4.4 şi 5.2.).

Utilizarea în insuficienţa renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. În cazul celor cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/min), dacă tratamentul este strict necesar, dozele peste 10/10 mg pe zi trebuie introduse cu precauţie (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitatea la ezetimib, simvastatină sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.

Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).

Boală hepatică activă sau creşteri persistente neexplicate ale transaminazelor serice.

Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori de protează HIV şi nefazodonă) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale

Miopatie/Rabdomioliză

INEGY conţine simvastatină. Ca şi alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, simvastatina poate provoca, ocazional, miopatie manifestată prin dureri, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale creatinkinazei (CK) ce depăşesc de 10 ori limita superioară a normalului (LSN). Uneori, miopatia îmbracă forma rabdomiolizei, cu sau fără insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei şi foarte rar au fost descrise cazuri letale. Riscul de miopatie este crescut de nivelele mari ale activităţii plasmatice a inhibitorilor de HMG-CoA reductază.

Riscul de miopatie/rabdomioliză este proporţional cu doza de simvastatină. Incidenţa acestor evenimente în studiile clinice, în care pacienţii au fost monitorizaţi cu atenţie şi s-au exclus medicamentele care pot interacţiona, a fost de aproximativ 0,03% la 20 mg, 0,08% la 40 mg şi 0,4% la 80 mg simvastatină.

Măsurarea creatinkinazei

Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unui exerciţiu fizic intens sau în prezenţa oricărei alte cauze plauzibile care ar putea determina creşterea valorilor CK, făcând astfel interpretarea dificilă. Dacă valorile iniţiale ale CK sunt crescute semnificativ (> 5 X LSN), se va face o nouă determinare după 5-7 zile, pentru a confirma aceste rezultate.

Înainte de tratament

Toţi pacienţii care încep terapia cu INEGY sau a căror doză de INEGY urmează a fi crescută, trebuie informaţi asupra riscului de miopatie şi vor fi sfătuiţi să anunţe imediat apariţia oricărei dureri musculare inexplicabile, a sensibilităţii sau slăbiciunii musculare.

Vor fi urmăriţi cu multă atenţie pacienţii la care s-au evidenţiat factori predispozanţi pentru rabdomioliză. Este necesară determinarea nivelului CK înainte de începerea terapiei, pentru a se stabili o valoare iniţială de referinţă, în următoarele situaţii:

– vârstnici (vârsta > 70 ani);

– insuficienţă renală;

– hipotiroidism necontrolat terapeutic;

– afecţiuni musculare ereditare în antecedentele personale sau familiale;

– antecedente de toxicitate musculară în timpul terapiei cu statine sau fibraţi;

– abuzul de alcool etilic.

În astfel de situaţii, trebuie efectuată o evaluare atentă a riscului, în raport cu beneficiul posibil, şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă pacientul are antecedente de tulburări musculare în timpul terapiei cu un fibrat sau o statină, tratamentul cu oricare medicament ce conţine statine (cum este INEGY) trebuie iniţiat cu multă precauţie. Nu trebuie început tratamentul dacă valorile bazale ale CK sunt semnificativ crescute (>5 X LSN).

În timpul tratamentului

Dacă un pacient aflat în tratament cu INEGY acuză apariţia bruscă a durerilor, slăbiciunii musculare sau a crampelor, trebuie determinate valorile CK. Dacă valorile găsite sunt semnificativ crescute (>5 X LSN), în absenţa eforturilor fizice intense, tratamentul trebuie oprit. Dacă simptomatologia musculară este severă şi produce disconfort zilnic, chiar dacă nivelurile CK sunt < 5 X LSN, se poate lua în considerare întreruperea terapiei. Dacă, din orice alt motiv, este suspectată apariţia miopatiei, tratamentul trebuie întrerupt.farmacia-iris.ro

Dacă simptomele se remit, iar valorile CK revin la normal, poate fi luată în considerare reluarea terapiei cu INEGY sau introducerea altei statine, la dozele cele mai mici şi sub monitorizare atentă.

Terapia cu INEGY trebuie întreruptă temporar cu câteva zile înainte de orice intervenţie chirurgicală majoră programată sau ori de câte ori survin afecţiuni importante, medicale sau chirurgicale.

Măsuri de diminuare a riscului de miopatie determinat de interacţiunile medicamentoase (vezi, de asemenea, pct. 4.5)

Riscul de miopatie şi rabdomioliză este semnificativ amplificat de administrarea concomitentă a INEGY cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazolul, ketoconazolul, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitorii de protează HIV, nefazodona), precum şi cu ciclosporina şi gemfibrozilul (vezi pct. 4.2).

Datorită simvastatinei din compoziţia INEGY, riscul de miopatie şi rabdomioliză este, de asemenea, amplificat de administrarea concomitentă a altor fibraţi, a dozelor hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) de niacină, sau de terapia concomitentă cu amiodaronă sau verapamil, în condiţiile utilizării unor doze mai mari de INEGY (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Există, totodată, o creştere uşoară a riscului când diltiazemul este administrat în asociere cu INEGY 10 mg/80 mg.

În consecinţă, în ceea ce priveşte inhibitorii de CYP3A4, este contraindicată administrarea INEGY concomitent cu itraconazol, ketoconazol, inhibitori de protează HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat, terapia cu INEGY trebuie întreruptă pe durata acestuia. În plus, asocierea INEGY cu alţi inhibitori mai puţin potenţi ai CYP3A4: ciclosporină, verapamil, diltiazem se va face cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Trebuie evitat consumul de suc de grepfrut concomitent cu administrarea INEGY.

Doza de INEGY nu trebuie să depăşească 10/10 mg zilnic la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină sau doze hipolipemiante (³1 g pe zi) de niacină. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a INEGY şi a fibraţilor. Beneficiile utilizării concomitente a unei doze zilnice de 10 mg/10 mg INEGY şi a ciclosporinei sau niacinei trebuie evaluate cu atenţie în raport cu riscul potenţial al acestor combinaţii (vezi pct. 4.2 şi 4.5.).

Trebuie evitată administrarea INEGY la doze mai mari de 10/20 mg pe zi în asociere cu amiodarona sau verapamilul, cu excepţia situaţiilor în care beneficiul clinic pare să depăşească riscul crescut de miopatie (vezi pct. 4.2 şi 4.5.)

Enzimele hepatice

În studiile clinice controlate în care s-au administrat concomitent ezetimib şi simvastatină, au fost observate creşteri consecutive ale valorilor transaminazelor (≥ 3 X LSN) (vezi pct. 4.8).

Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte de iniţierea tratamentului cu INEGY şi, ulterior, ori de câte ori starea clinică o indică. La pacienţii la care li se administrează la începutul tratamentului o doză de 10/80 mg trebuie efectuată o testare suplimentară înainte de iniţierea acestor doze, la 3 luni după începerea tratamentului cu 10/80 mg INEGY şi ulterior periodic (de exemplu bianual), în primul an de tratament. Trebuie acordată o atenţie specială pacienţilor la care se evidenţiază creşteri ale valorilor transaminazelor serice, testele urmând să fie repetate imediat, iar ulterior, efectuate mai frecvent. Dacă valorile transaminazelor cresc progresiv, în mod special dacă depăşesc 3 X LSN şi sunt persistente, tratamentul trebuie întrerupt.

INEGY trebuie administrat cu precauţie la pacienţii ce consumă cantităţi mari de alcool etilic.

Insuficienţa hepatică

Deoarece nu se cunosc efectele expunerii crescute la ezetimib a pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, în aceste cazuri administrarea INEGY nu este recomandată (vezi pct. 5.2).

Fibraţii

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea asocierii ezetimibului cu fibraţii; de aceea, nu este recomandată administrarea concomitentă a INEGY cu fibraţii (vezi pct. 4.5).

Ciclosporina

Iniţierea terapiei cu INEGY în condiţiile tratamentului cu ciclosporină trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.5).

Excipienţi

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare, cum sunt intoleranţa la galactoză, deficitul de lactază Lapp sau malabsorbţia glucozei şi galactozei, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni

Interacţiuni farmacodinamice

Interacţiuni cu medicamente hipolipemiante care pot determina singure miopatie

Riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză, este crescut în cazul administrării concomitente a simvastatinei cu fibraţii sau niacina (acidul nicotinic) (³ 1 g pe zi). În plus, există o interacţiune farmacocinetică a simvastatinei cu gemfibrozilul, care determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi, mai jos, Interacţiuni farmacocinetice).

Fibraţii pot creşte excreţia de colesterol în bilă, determinând astfel apariţia litiazei biliare. Într-un studiu non-clinic efectuat la câine, ezetimibul a crescut cantitatea de colesterol din bila vezicală (vezi pct. 5.3). Cu toate că, la om, relevanţa acestor date non-clinice nu este încă cunoscută, administrarea simultană a INEGY cu fibraţi nu este recomandată până la stabilirea clară a efectelor acestei asocieri asupra pacienţilor (vezi pct. 4.4).

Interacţiuni farmacocinetice

Efectele altor medicamente asupra INEGY

Ezetimib

Antiacide

Administrarea concomitentă a antiacidelor reduce viteza absorbţiei ezetimibului, dar nu are nici un efect asupra biodisponibilităţii acestuia. Această reducere a vitezei absorbţiei nu este considerată semnificativă clinic.

Colestiramină

Administrarea concomitentă a colestiraminei a redus media ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a ezetimibului total (ezetimib + ezetimib glucuronid) cu aproximativ 55%. Beneficiul în reducerea LDL-C datorat asocierii INEGY cu colestiramină ar putea fi diminuat de această interacţiune (vezi pct. 4.2).

Ciclosporină

Într-un studiu care a cuprins opt pacienţi care efectuaseră transplant renal, cu un clearance al creatininei de peste 50 ml/minut, trataţi cu o doză stabilă de ciclosporină, o doză unică de 10 mg ezetimib a determinat o creştere de 3,4 ori (între 2,3 şi 7,9 ori) a ASC medie de ezetimib total, în comparaţie cu grupul martor, alcătuit din subiecţi sănătoşi, din alt studiu (n=17). Într-un alt studiu, un pacient transplantat renal cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei de 13,2 ml/minut/1,73 m2) care primea mai multe medicamente, inclusiv ciclosporină, a demonstrat o expunere la ezetimib de 12 ori mai mare, comparativ cu grupul martor.

Fibraţi

Administrarea concomitentă a fenofibratului sau a gemfibrozilului a crescut concentraţia ezetimibului total de aproximativ 1,5, respectiv 1,7 ori. Cu toate că aceste creşteri nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic, până la studierea efectelor administrării simultane de INEGY şi fibraţi asupra pacienţilor, asocierea nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Simvastatină

Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhibitorii potenţi ai citocromului P450 3A4 amplifică riscul de miopatie şi rabdomioliză prin creşterea concentraţiei plasmatice a inhibitorilor HMG-CoA reductazei în timpul terapiei cu simvastatină. Printre aceşti inhibitori se află itraconazolul, ketoconazolul, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitorii de protează HIV şi nefazodona. Administrarea concomitentă a itraconazolului a determinat o creştere de peste 10 ori a expunerii la simvastatină acidă (metabolitul activ beta – hidroxiacid). Telitromicina a produs o creştere de 11 ori a expunerii la simvastatină acidă.

În consecinţă, este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, inhibitori de protează HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă. Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat, pe durata acestuia terapia cu INEGY trebuie întreruptă. În plus, asocierea terapiei cu INEGY cu alţi inhibitori, mai puţin potenţi ai CYP3A4: ciclosporină, verapamil, diltiazem, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Ciclosporină

Riscul de miopatie/rabdomioliză este crescut de administrarea concomitentă a ciclosporinei, mai ales în cazul dozelor mari de INEGY (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Ca urmare, doza de INEGY nu trebuie să depăşească 10/10 mg pe zi, la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină. Cu toate că mecanismul nu este complet înţeles, ciclosporina creşte ASC a simvastatinei acide, în parte, probabil datorită inhibării CYP3A4.

Gemfibrozil

Gemfibrozilul creşte ASC a simvastatinei acide de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii glucuronatului.

Amiodaronă şi verapamil

Riscul de miopatie şi rabdomioliză este amplificat de administrarea concomitentă a amiodaronei sau verapamilului cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic aflat în desfăşurare, miopatia a fost raportată la 6% dintre pacienţii care primeau concomitent 80 mg de simvastatină şi amiodaronă.

Analiza studiilor clinice disponibile până în prezent a relevat o incidenţă de 1% a miopatiei la pacienţii aflaţi în tratament cu 40 mg sau 80 mg simvastatină şi verapamil. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a simvastatinei şi verapamilului a determinat creşterea de 2,3 ori a expunerii la simvastatină acidă, fapt care pare a se datora, în parte, inhibării CYP3A4. În consecinţă, doza zilnică de INEGY nu trebuie să depăşească 10/20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu amiodaronă sau verapamil, cu excepţia situaţiilor în care beneficiul clinic pare să depăşească riscul crescut de miopatie şi rabdomioliză.

Diltiazem

O analiză a studiilor clinice disponibile până în prezent a relevat o incidenţă de 1% a miopatiei la pacienţii aflaţi în tratament cu 80 mg simvastatină şi diltiazem. Riscul de miopatie nu a fost crescut de asocierea terapiei cu diltiazem la pacienţii trataţi cu 40 mg simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a simvastatinei şi diltiazemului a determinat creşterea de 2,7 ori a expunerii la simvastatina acidă, fapt ce pare a se datora inhibării CYP3A4. Ca urmare, doza zilnică de INEGY nu trebuie să depăşească 10/40 mg la pacienţii trataţi concomitent cu diltiazem, cu excepţia situaţiilor în care beneficiul clinic pare să depăşească riscul crescut de miopatie şi rabdomioliză.

Sucul de grepfrut

Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. Consumul unor cantităţi mari (peste 1 litru pe zi) de suc de grepfrut concomitent cu tratamentul cu simvastatină a determinat o creştere de 7 ori a expunerii la simvastatina acidă. Chiar şi aportul a 240 ml suc de grepfrut dimineaţa, urmat de administrarea simvastatinei seara, a determinat o creştere de 1,9 ori a acestei expuneri. În consecinţă, pe perioada terapiei cu simvastatină trebuie evitat consumul de suc de grepfrut.

Anticoagulante orale

În două studii clinice, unul efectuat la voluntari sănătoşi şi altul care a inclus pacienţi cu hipercolesterolemie, simvastatina în doze de 20-40 mg pe zi a avut un efect modest de potenţare a efectelor anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca INR (International Normalised Ratio), a crescut faţă de valorile iniţiale de la 1,7 la 1,8 şi de la 2,6 la 3,4, în grupul voluntarilor, respectiv al pacienţilor. Au fost raportate foarte puţine cazuri de creştere a INR. La pacienţii aflaţi în tratament cu anticoagulante cumarinice, este necesară determinarea timpului de protrombină înainte de începerea terapiei cu INEGY şi cu o frecvenţă suficientă în primele luni de tratament, pentru a proba lipsa unor modificări semnificative ale timpului de protrombină. Odată ce s-a determinat o valoare stabilă a timpului de protrombină, acesta poate fi monitorizat, în general, la aceleaşi intervale ca şi cele recomandate în mod obişnuit pacienţilor aflaţi în tratament cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de INEGY este modificată sau terapia este întreruptă, se repetă aceeaşi procedură. Tratamentul cu simvastatină nu a fost asociat cu apariţia sângerărilor sau a modificărilor în timpul de protrombină la pacienţii care nu primeau anticoagulante.

Efectele INEGY asupra proprietăţilor farmacocinetice ale altor medicamente

Ezetimib

În studiile non-clinice s-a dovedit că ezetimibul nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului P450 cu rol în metabolizarea medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi medicamentele metabolizate de citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 sau N-acetiltransferază.

Simvastatină

Simvastatina nu are efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. Ca urmare, nu este de aşteptat ca simvastatina să influenţeze concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul citocromului P450 3A4.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea medicamentelor hipolipemiante, care se face în mod obişnuit pe perioada sarcinii, va avea un efect minim asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primară.

INEGY

INEGY este contraindicat în timpul sarcinii. Nu există date clinice disponibile privind utilizarea INEGY în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale cu terapia combinată au demonstrat efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3.).

Simvastatină

Până în prezent, nu a fost stabilită siguranţa administrării simvastatinei la femeia gravidă. Nu s-au efectuat studii clinice controlate cu simvastatină la gravide. Au fost raportate cazuri rare de anomalii congenitale apărute ca urmare a expunerii intrauterine la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, o analiză a aproximativ 200 sarcini, urmărite prospectiv, la care a existat o expunere, în primul trimestru, la simvastatină sau la alţi inhibitori înrudiţi de HMG-CoA reductază, a arătat o incidenţă a anomaliilor congenitale comparabilă cu cea observată în populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient de mare pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mult a anomaliilor congenitale, raportat la incidenţa bazală.

Cu toate că nu există dovezi că incidenţa anomaliilor congenitale la urmaşii pacientelor aflate în tratament cu simvastatină sau alţi inhibitori înrudiţi de HMG-CoA reductază diferă de cea observată în populaţia generală, tratamentul matern cu simvastatină poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Din acest motiv, INEGY nu trebuie utilizat la femeile gravide, la cele care intenţionează să devină gravide sau prezintă diagnostic prezumptiv de sarcină. Tratamentul cu INEGY trebuie întrerupt pe întreaga perioadă a sarcinii sau până când se stabileşte că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3.).

Ezetimib

Nu există date clinice disponibile privind utilizarea ezetimibului în timpul sarcinii.

Alăptarea

INEGY este contraindicat în timpul alăptării. Studiile la şobolani au arătat că ezetimibul se excretă în lapte. La om, nu se ştie dacă substanţele active ale INEGY sunt excretate în laptele matern (vezi pct. 4.3.).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, cei care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie să aibă în vedere că au fost raportate cazuri de ameţeală.

4.8 Reacţii adverse

Siguranţa administrării simultane a ezetimibului şi simvastatinei în doze echivalente celor din INEGY (10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg şi 10 mg/80 mg) a fost evaluată în studii clinice la mai mult de 3200 pacienţi.

Frecvenţa evenimentelor adverse a fost clasificată după cum urmează: foarte frecvente (³ 1/10), frecvente (³1/100, < 1/10), mai puţin frecvente (³ 1/1000, < 1/100), rare (³ 1/10000, < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), inclusiv raportările izolate.

INEGY

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: ameţeli, cefalee

Tulburări musculoscheletice, osoase şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: artralgii, mialgii

Tulburări generale şi la nivelul locurilor de administrare

Frecvente: astenie

Valori ale analizelor de laborator

INEGY

În studiile cu administrare simultană, incidenţa creşterilor importante din punct de vedere clinic a transaminazelor serice (ALT şi/sau AST ≥ 3 X LSN, consecutiv) a fost de 1,9% la pacienţii trataţi cu INEGY. Aceste creşteri au fost, în general, asimptomatice, nu s-au asociat cu colestaza şi au revenit la valorile iniţiale fie după întreruperea tratamentului, fie în condiţiile continuării terapiei (vezi pct. 4.4.).

Creşteri importante din punct de vedere clinic ale CK (≥10 X LSN) au fost observate la 0,3% dintre pacienţii trataţi cu INEGY.

Informaţii suplimentare despre componentele individuale: în afară de reacţiile adverse enumerate mai sus pentru produsul combinat, alte reacţii adverse raportate anterior în studiile clinice sau după punerea pe piaţă a componentelor individuale, ar putea constitui efecte adverse potenţiale ale terapiei cu INEGY.

Ezetimib

Tulburări gastrointestinale

Frecvente: dureri abdominale, diaree

Rare: greaţă

Foarte rare: pancreatită

Modificări tegumentare sau ale ţesutului subcutanat

Rare: reacţii de hipersensibilitate, printre care erupţii cutanate şi, foarte rar, edem angioneurotic.

Tulburări musculoscheletice, osoase şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: crampe musculare

Tulburări generale şi la nivelul locurilor de administrare

Frecvente: oboseală, stări pseudogripale

Simvastatină

Tulburări sanguine şi limfatice

Rare: anemie

Afecţiuni ale sistemului nervos:

Rare: parestezii, neuropatie periferică

Tulburări gastrointestinale

Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, sindrom dispeptic, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită

Tulburări hepato-biliare

Rare: hepatită/icter

Modificări tegumentare sau ale ţesutului subcutanat

Rare: erupţii cutanate, prurit, alopecie

Tulburări musculoscheletice, osoase şi ale ţesutului conjunctiv

Rare: miopatie, rabdomioliză, (vezi pct. 4.4), crampe musculare

Rareori, a fost raportat un sindrom hipersensibilitate aparent, care a inclus unele din următoarele caracteristici: edem angioneurotic, sindrom lupoid, polimialgie reumatică, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, valori crescute ale VSH, artrită şi artralgii, urticarie, reacţii de fotosensibilitate, febră, înroşirea feţei, dispnee şi stare de rău.

Valori de laborator

Rare: creşteri ale γ – glutamil transpeptidazei (vezi pct. 4.4 Enzime hepatice), creşteri ale fosfatazei alcaline.

4.9 Supradozaj

INEGY

În caz de supradozaj se va iniţia terapie simptomatică şi de susţinere. Administrarea concomitentă a ezetimibului (1000 mg/kg) şi simvastatinei (1000 mg/kg) a fost bine tolerată în studiile de toxicitate acută, orală, efectuate la şoarece şi şobolan. La aceste animale, nu au fost observate semne clinice de toxicitate. DL50 orală estimată pentru ambele specii a fost de ≥1000 mg ezetimib/kg şi de ≥1000 mg simvastatină/kg.

Ezetimib

În studiile clinice, administrarea ezetimibului în doză de 50 mg pe zi unui număr de 15 subiecţi sănătoşi, pe o perioadă de până la 14 zile, sau în doză de 40 mg pe zi unui număr de 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, pe o perioadă de până la 56 zile a fost, în general, bine tolerată. Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj; majoritatea nu au fost asociate cu reacţii adverse, iar cele care au fost raportate nu au fost severe. La animale, nu s-a observat toxicitate în urma administrării unor doze orale unice de 5000 mg ezetimib/kg la şoarece şi şobolan şi de 3000 mg ezetimib/kg la câine.

Simvastatină

Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj; doza maximă administrată a fost de 3,6 g. Toţi pacienţii s-au recuperat fără sechele.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte produse ce reduc colesterolul şi trigliceridele.

Cod ATC: C10A X

INEGY (ezetimib/simvastatină) este un produs hipolipemiant care inhibă selectiv absorbţia intestinală a colesterolului şi a sterolilor vegetali înrudiţi şi sinteza endogenă a colesterolului.

Mecanism de acţiune

INEGY

Colesterolul plasmatic provine din absorbţia intestinală şi din sinteza endogenă. INEGY conţine ezetimib şi simvastatină, două componente hipolipemiante, care au mecanisme de acţiune complementare. INEGY reduce valorile crescute ale colesterolului total (C-total), LDL-C, apolipoproteinei B (Apo B), trigliceridelor (TG) şi ale non – HDL colesterolului (non-HDL-C) şi creşte HDL colesterolul (HDL-C) prin inhibarea atât a absorbţiei, cât şi a sintezei colesterolului.

Ezetimib

Ezetimibul inhibă absorbţia intestinală a colesterolului. Ezetimibul este activ în administrare orală şi are un mecanism de acţiune care diferă de cel al altor clase de compuşi care reduc colesterolul (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari (răşini), derivaţi ai acidului fibric şi stanoli vegetali).

Ezetimibul se fixează la nivelul marginii în perie a intestinului subţire şi inhibă absorbţia colesterolului, determinând reducerea cantităţii de colesterol intestinal care ajunge la ficat; statinele reduc sinteza hepatică a colesterolului şi, împreună, aceste două mecanisme distincte realizează reducerea complementară a colesterolului. Mecanismele de acţiune moleculară nu sunt pe deplin cunoscute. Într-un studiu clinic cu durată de 2 săptămâni care a inclus 18 pacienţi cu hipercolesterolemie, ezetimibul a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54%, în comparaţie cu placebo.

Pentru a se determina selectivitatea ezetimibului în inhibarea absorbţiei colesterolului s-au efectuat o serie de studii non-clinice. Ezetimibul a inhibat absorbţia [14C]‑colesterolului, fără să influenţeze în vreun fel absorbţia trigliceridelor, acizilor graşi, acizilor biliari, progesteronului, a etinilestradiolului sau a vitaminelor liposolubile A şi D.

Simvastatină

După administrarea pe cale orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată la nivel hepatic în forma activă de β‑hidroxiacid, care are un puternic efect de inhibare a HMG‑CoA reductazei (3 hidroxi ‑ 3 metilglutaril CoA reductaza). Această enzimă catalizează conversia HMG-CoA în mevalonat, o etapă precoce şi limitantă de viteză în biosinteza colesterolului.

S-a demonstrat că simvastatina reduce atât concentraţiile normale ale LDL-C, cât şi pe cele crescute. LDL sunt formate din lipoproteinele cu densitate foarte mică (VLDL) şi sunt catabolizate predominant de receptorii cu afinitate mare pentru LDL. Mecanismul de reducere a LDL demonstrat de simvastatină poate să implice atât reducerea concentraţiilor VLDL – colesterolului (VLDL-C), cât şi inducerea exprimării LDL receptorilor, conducând la reducerea producţiei şi creşterea catabolismului LDL-C. Apolipoproteina B se reduce, de asemenea, substanţial, în timpul terapiei cu simvastatină. În plus, simvastatina determină creşteri moderate ale HDL-C şi reduce valorile TG plasmatice. Ca rezultat al acestor modificări, are loc o reducere a raportului dintre colesterolul total şi HDL-C, respectiv dintre LDL-C şi HDL-C.


5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Când ezetimibul a fost administrat împreună cu simvastatina, nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic.

Absorbţie

INEGY

INEGY este bioechivalent cu asocierea între ezetimib şi simvastatină.

Ezetimib

După administrarea pe cale orală, ezetimibul este absorbit rapid şi suferă o conjugare masivă până la glucuronidul fenolic activ din punct de vedere farmacologic (ezetimib – glucuronid). Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) se atinge între 1 şi 2 ore pentru ezetimib – glucuronid şi 4 şi 12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu poate fi determinată deoarece compusul este practic insolubil în mediile apoase ce pot fi injectate.

Consumul concomitent de alimente (bogate în grăsimi sau lipsite de grăsimi) nu a avut nici o influenţă asupra biodisponibilităţii orale a ezetimibului administrat sub formă de comprimate de 10 mg.

Simvastatină

Biodisponibilitatea compusului activ β-hidroxiacid în circulaţia sistemică, în urma administrării unei doze orale de simvastatină, a fost de mai puţin de 5% din doză, confirmând efectul intens de prim pasaj hepatic. Principalii metaboliţi ai simvastatinei prezenţi în plasma umană sunt β-hidroxiacidul şi patru alţi metaboliţi activi.

În comparaţie cu administrarea în condiţii de post, profilele plasmatice ale inhibitorilor activi şi ale celor totali nu au fost afectate de administrarea simvastatinei imediat înaintea unei mese test.

Distribuţie

Ezetimib

Ezetimibul şi ezetimibul ‑ glucuronid se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 99,7%, respectiv 88 până la 92%.

Simvastatină

Atât simvastatina cât şi compusul β-hidroxiacid se leagă de proteinele plasmatice umane (95%).

Farmacocinetica unei doze unice, precum şi a dozelor multiple de simvastatină, a demonstrat inexistenţa unui efect de acumulare după administrări multiple. În toate studiile farmacocinetice menţionate mai sus, concentraţiile plasmatice maxime ale inhibitorilor au fost realizate între 1,3 şi 2,4 ore după administrarea dozei.

Biotransformare

Ezetimib

Ezetimibul este metabolizat în special în intestinul subţire şi la nivel hepatic, prin glucuronoconjugare (o reacţie de fază II), cu excreţie biliară consecutivă. Metabolizarea oxidativă minimă (o reacţie de fază I) a fost observată la toate speciile evaluate. Ezetimibul şi ezetimibul – glucuronid sunt principalele derivate detectate în plasmă, constituind aproximativ 10 până la 20%, respectiv 80 până la 90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimibul cât şi ezetimibul – glucuronid se elimină lent din plasmă, existând dovezi ale existenţei unei reintrări semnificative în circuitul enterohepatic. Timpul de înjumătăţire pentru ezetimib şi ezetimib – glucuronid este de aproximativ 22 ore.

Simvastatină

Simvastatina este o lactonă inactivă ce suferă o hidrolizare rapidă in vivo până la β-hidroxiacidul corespunzător, un puternic inhibitor al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc în principal la nivel hepatic; viteza hidrolizei în plasma umană este foarte lentă.

La om, simvastatina este bine absorbită şi suferă un proces intens de prim pasaj hepatic. Metabolizarea de la acest nivel este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este principalul loc de acţiune, cu excreţia ulterioară a metaboliţilor în bilă. În consecinţă, disponibilitatea produsului activ în circulaţia sistemică este mică.

În urma injectării intravenoase a metabolitului β-hidroxiacid, timpul său de înjumătăţire este, în medie, de 1,9 ore.

Eliminare

Ezetimib

La om, după administrarea pe cale orală a 14C‑ezetimibului (20 mg), ezetimibul total a fost responsabil pentru aproximativ 93% din radioactivitatea plasmatică totală. Aproximativ 78% din doza radioactivă totală administrată a fost regăsită în materiile fecale, iar 11% în urină, după o perioadă de colectare de 10 zile. După 48 ore nu au mai fost detectate urme de radioactivitate plasmatică.

Simvastatină

La om, după administrarea pe cale orală a unei doze de simvastatină marcată radioactiv, 13% din radioactivitate s-a regăsit în urină, iar 60% în materiile fecale, într-un interval de 96 ore. Cantitatea determinată în materiile fecale reprezintă metaboliţii excretaţi în bilă ai medicamentului absorbit, precum şi restul de medicament neabsorbit. În urma injectării intravenoase a metabolitului β-hidroxiacid, în medie numai 0,3% din doza intravenoasă a fost excretată în urină sub formă de inhibitori.

Grupuri populaţionale speciale

Copii şi adolescenţi

Absorbţia şi metabolismul ezetimibului sunt similare la copii, adolescenţi (între 10 şi 18 ani) şi adulţi. Luând în considerare ezetimibul total, nu există diferenţe farmacocinetice între adolescenţi şi adulţi. Nu există date disponibile cu privire la farmacocinetica medicamentului la copii mai mici de 10 ani. Experienţa clinică la copii şi adolescenţi (între 9 şi 17 ani) este limitată la pacienţii cu HoFH sau sitosterolemie (vezi pct. 4.2).

Pacienţi vârstnici

Concentraţiile plasmatice ale ezetimibului total sunt de aproximativ 2 ori mai mari la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) decât la cei tineri (între 18 şi 45 ani). Reducerea LDL-C şi profilul de siguranţă între cele două grupe de vârstă sunt comparabile (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

După administrarea unei doze unice de 10 mg ezetimib, ASC medie pentru ezetimibul total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Într-un studiu cu doze multiple (10 mg zilnic), ce a durat 14 zile, efectuat la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh între 7 şi 9), ASC medie pentru ezetimibul total a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 şi în ziua 14, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datorită efectelor necunoscute ale expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh > 9), la aceste categorii de pacienţi nu este recomandată administrarea ezetimibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Insuficienţă renală

Ezetimib

După o doză unică de 10 mg ezetimib administrată pacienţilor cu boală renală severă (n=8; clearance la creatinină mediu ≤ 30 ml/minut), ASC medie pentru ezetimibul total a crescut de aproximativ 1,5 ori, comparativ cu subiecţii sănătoşi (n=9) (vezi pct. 4.2).

Un alt pacient din acest studiu (după efectuarea unui transplant renal, cu tratamente multiple, inclusiv cu ciclosporină) a prezentat o creştere de 12 ori a expunerii la ezetimibul total.

Simvastatină

Într-un studiu ce a inclus pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance la creatinină < 30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor totali după administrarea unei doze unice a unui inhibitor înrudit al HMG-CoA reductazei au fost de aproximativ două ori mai mari decât cele de la voluntarii sănătoşi.

Sex

Concentraţiile plasmatice ale ezetimibului total sunt uşor mai mari (aproximativ < 20%) la femei decât la bărbaţi. Reducerea LDL-C şi profilul de siguranţă sunt comparabile între cele două sexe, în cazul tratamentului cu ezetimib.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, hipromeloză, croscarmeloză sodică, acid citric monohidrat, butilhidroxianisol, galat de propil, stearat de magneziu.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

Blisterele: A se păstra în ambalajul original.

Flacoanele: A se păstra flacoanele bine închise.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

INEGY 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg şi 10 mg/40 mg

Flacoane albe, sigilate, din polietilenă de înaltă densitate (HDPE), sistem de închidere securizat pentru copii, alb, din polipropilenă şi gel sicativ de siliciu, care conţin 100 comprimate.

INEGY 10 mg/10 mg

Blistere formate la rece alcătuite din PVC/folie de aluminiu/film laminat de poliamidă, sigilate cu aluminiu acoperit cu vinil, în cutii de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100 sau 300 comprimate.

Blistere unidoză formate la rece alcătuite din PVC/folie de aluminiu/film laminat de poliamidă, sigilate cu aluminiu acoperit cu vinil, în cutii de 30, 50, 100 sau 300 comprimate.

INEGY 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg şi 10 mg/80 mg

Blistere alcătuite din policlorotrifluoretilenă opacă/PVC sigilate cu aluminiu acoperit cu vinil, în cutii de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100, sau 300 comprimate.

Blistere unidoză alcătuite din policlorotrifluoretilenă opacă/PVC, sigilate cu aluminiu acoperit cu vinil, în cutii de 30, 50, 100, sau 300 comprimate.

6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării si manipularea sa

Nu sunt necesare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme Idea, AG

Schaffhauserstrasse 136, 8152 Glattbrugg, Elveţia

8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE

Inegy 10 mg/10 mg: 5395/2005/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16

Inegy 10 mg/20 mg: 5396/2005/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16

Inegy 10 mg/40 mg: 5397/2005/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15

Inegy 10 mg/80 mg: 5398/2005/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14

9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI

Autorizare – Iunie 2005

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2005
Cod ATC C10BA02
Firma – Tara producatoare MERCK SHARP & DOHME SPA – ITALIA
Autorizatie de punere pe piata MERCK SHARP & DOHME ROMANIA S.R.L. – ROMANIA